O topónimo São Lázaro está ligado à Gafaria do mesmo nome, uma das mais antigas instituições públicas de assistência de Lisboa, estando documentada pelo menos desde 1220. O hospital foi criado para nele serem acolhidos e isolados os leprosos, denominados então como gafos, gafados ou doentes do mal de São Lázaro, começando pelos oriundos da Gafaria de Lisboa – que se situava onde hoje encontramos a esquina da Rua Vítor Cordon com o Largo da Academia Nacional de Belas Artes -, desta feita sob a responsabilidade dos cavaleiros hospitalários de São Lázaro, ordem religioso-militar fundada em Jerusalém em 1098. No séc. XIV era este Hospital administrado pelo Senado da Câmara Municipal de Lisboa, sob direção da Coroa. No séc. XIX, o Decreto de 11 de novembro de 1844 entregou a administração deste Hospital à Comissão Administrativa da Misericórdia de Lisboa e ao Hospital Real de S. José. Em 1918, face à falta de condições, o Enfermeiro Mor, Dr. Lobo Alves, mandou transferir os gafos para os Pavilhões do Hospital do Rego, de onde saíram em definitivo a partir de 1947, para a Leprosaria Rovisco Pais, na Tocha (hoje, um Centro de Medicina de Reabilitação).

Já a Rua Vinte de Abril nasceu por via do edital municipal de 14 de outubro de 1915, ou seja, no período da I República, na Rua de São Lázaro, no âmbito da comemoração do 4º aniversário da Lei da Separação da Igreja e do Estado, da autoria de Afonso Costa, enquanto ministro da Justiça. Dela importa destacar os primeiros 4 artigos que definiam os valores fundamentais da separação de um estado laico de um estado religioso: liberdade de consciência para os portugueses e estrangeiros (1º); religião católica deixa de ser religião do estado (2º); ninguém pode ser perseguido por motivos de religião (3º); a república não reconhece, não sustenta, nem subsidia culto algum (4º).

Mais tarde, no processo de eliminar os topónimos republicanos, na maior parte das vezes substituindo-os pelos anteriores, a edilidade lisboeta nomeada pelo Estado Novo, voltou a denominá-la como Rua de São Lázaro pelo Edital de 19 de agosto de 1937, justificando que «algumas destas ruas (que foram alteradas, como esta) não conseguiram com a moderna toponímia apagar na memória da população a sua designação anterior».
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